Los españoles fueron los primeros colonizadores y conquistadores de Natá y
le correspondió a Don Gonzalo de Badajoz llegar a esta región en 1515, cuando después de haber obtenido
gran cantidad de oro de parte del Cacique París, ansiando más quiso volver a atacar al Cacique sufriendo
una fuerte derrota que lo obligó a dejar lo adquirido a la comarca del Cacique Natá, apreciando la gran fertilidad
y riqueza de la región bañada por el Río Grande y Río Chico.
En 1516, llega a esta comarca el Licenciado Gaspar de Espinosa, Alcalde Mayor de Castilla de Oro, siendo bien recibido
por el Cacique Natá, según documentos que reposan en los Archivo de Indias de Sevilla, España.
Fue fundada por Pedro Arias Dávila el 20 de mayo de 1522, en ese momento Natá ostentó el título de Alcaldía Mayor,
y su extensión territorial abarcaba desde lo que hoy es Chame hasta los límites con la provincia de Veraguas.
Penonomé, hoy cabecera de la provincia de Coclé, al igual que otros pueblos vecinos como Olá, Antón, estuvieron bajo la jurisdicción de Natá por muchos años.
En la época colonial, Natá recibió la llegada de 100 caballeros españoles que fueron enviados por órdenes directas de Carlos V, Rey de España. Esos caballeros,
que fueron escogidos entre las familias más nobles y distinguidas de España, traían la misión de mantener el dominio sobre los indígenas, conservar la cultura hispana y
propagar la fe católica. Desde esa época a la ciudad se le empezó a llamar Natá de los Caballeros.